関節リウマチ患者は悪性腫瘍を発症するリスクが高いのか?

（はじめに）

1978 年に、関節リウマチ患者は造血器悪性腫瘍(白血病、悪性リンパ腫など)を発症するリスクが高いという最初の報告がでました⁽¹⁾。
2015 年、多くのデータから固形悪性腫瘍(臓器や組織にできる塊状の腫瘍)についても関節リウマチ患者では一般集団と比較して全固形悪性腫瘍発症リスクが約 20 %高く、男性は女性の 1.24 倍の発生率を示すことがわかりました^{(2, 3)}。
しかし、固形腫瘍の発生率は部位により差があります。喫煙やウイルス感染に発症が関連する固形腫瘍(肺がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、耳鼻咽喉科領域のがん、子宮頸がん)の発生率が増加する一方で乳がんと大腸がんの発生率は減少しています。

（肺がんリスクの増加）

最近行われたスウェーデン⁽⁴⁾, 韓国⁽⁵⁾, フランス⁽³⁾での 3 つの研究では関節リウマチ患者は一般集団と比較して肺がんを発症する確率が 1.5~2.0倍高くなるという以前の研究⁽²⁾と同様の結果が確認されています。喫煙、間質性肺疾患(ILD)と慢性閉塞性肺疾患(COPD) が関節リウマチと肺がんという 2 つの疾患の共通の病因として考えられています^{(4, 6)}。
関節リウマチ患者のうち、喫煙したことのない関節リウマチ患者と比較した肺がん発症の相対リスクは、現在喫煙している人では 19.24、過去に喫煙した人では 11 でした⁽⁷⁾。
関節リウマチ患者における肺がん発症の危険因子として、➀性別 ②血清陽性 ③罹病期間 ④間質性肺疾患( ILD )または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の存在 がいくつかの研究で指摘されています。

①性別：関節リウマチにおける肺がんの危険度は女性に比べて男性が高いが⁽³⁾、これは主に男性の喫煙暴露量が多いためと説明されています。
②血清陽性：ACPA(抗 CCP 抗体)および/またはリウマトイド因子(RF)が陽性も肺がん発症の独立した危険因子と特定されており、肺がんの発生率が2~6 倍に増加します⁽⁴⁾。したがって血清陽性で喫煙歴のある関節リウマチ患者は定期的な CT 肺スクリーニングを検討すべきかもしれません。
③ 関節リウマチの罹病期間：関節リウマチの診断後 5 年と 20 年間にそれぞれ患者の 1%と 3%が肺がんと診断されました⁽⁴⁾。
別の研究では関節リウマチの罹病期間が10年以上の患者は1年未満の患者と比較して肺がんのリスクが低いことが示されています⁽⁷⁾。
④ 間質性肺疾患(ILD)と慢性閉塞性肺疾患(COPD)： 慢性肺疾患(ILD またはCOPD)の病歴がある関節リウマチ患者は、慢性肺疾患のない関節リウマチ患者と比較して肺がんのリスクが 2.63 倍高いことが報告されています^(7,8)。

関節リウマチ患者における肺がん発症リスクに対する治療の影響も最近評価されました。
フランスの研究⁽³⁾では cs-DMARDs、TNF 阻害剤、アバタセプト、リツキシマブ、IL-6 阻害剤による治療をうけた患者のうち、肺がんの発生率が最も高かったのはアバタセプトおよびリツキシマブによる治療であり、ついで cs-DMARDs、TNF 阻害剤、IL-6 阻害剤でした。JAK 阻害剤は使用された患者の数が少なく追跡期間が短いため、肺がんリスクへの影響に関するデータは限られています。トファシチニブを使用した関節リウマチ患者の肺がん発症率は 1.08 %で TNF 阻害剤を使用した関節リウマチ患者の発症率 0.48 %より高かった⁽⁷⁾。一方でトファシチニブを使用した関節リウマチ患者ではバイオ製剤を使用した関節リウマチ患者と比較して ILD の発症率が低かったことが最近報告されており⁽⁹⁾、JAK 阻害剤が肺がんの発症リスクにおよぼす長期的影響を評価するため さらなる研究が必要です。

（その他の部位の固形腫瘍のリスクの増加）

長期間にわたって行われた最近の研究では 子宮頚がんのリスクが関節リウマチ患者では 1.5 ～1.8 倍高いことが示されています^(10,11)。スウェーデンの研究では TNF阻害剤の使用歴のある関節リウマチ女性は未使用の関節リウマチ女性と比較して浸潤性子宮頸がんのリスクが約２倍高いことが示されています⁽¹¹⁾。子宮頸がんはHPV（ヒトパピローマウイルス）感染により発生し、関節リウマチの治療に使用される免疫抑制性DMARDsは発がん性のHPVの排除を阻害する可能性があります⁽⁴⁾。長年にわたる研究では関節リウマチ患者は皮膚がんのリスクも増加することが示されています^(12,13)。

関節リウマチ患者では一般集団と比較して大腸がんと乳がんの発生率が低いことが報告されています^(2,3)。関節リウマチ患者によく使用されるNSAIDsは大腸がんの発生リスクを低下させる効果が実証されています⁽¹⁴⁾。関節リウマチ患者における乳がんリスクの低下については多くの研究にもかかわらず、理由が十分に解明できていません。

（まとめ）

関節リウマチ患者は一般集団と比較して肺がんを発症する確率が 1.5～2.0倍高いので、特に喫煙歴がある、間質性肺疾患がある、ACPA(抗CCP抗体)またはリウマトイド因子(RF)が陽性の場合は、定期的なCT肺検診を受けるべきである。

（参考文献）

1. Isomaki, H.A. et al. Excess risk of lymphomas, leukemia and myeloma in patients with rheumatoid arthritis. J.Chronic Dis. 1978, 31, 691-696.
2. Simon, T.A. et al. Incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Arthritis Res. Ther. 2015, 17, 212.
3. Beydon, M. et al. Risk of cancer for patients with rheumatoid arthritis versus general population: A national claims database cohort study. Lancet Reg. Health Eur. 2023, 35, 100768.
4. Chatzidionysiou, K et al. Risk of lung cancer in rheumatoid arthritis and in relation to autoantibody positivity and smoking. RMD Open 2022, 8, e002465.
5. Cho, M.H. et al. Rheumatoid arthritis and risk of lung cancer: A nationwiode cohort study. J. Thorac. Oncol. 2023, S1556-0864(23)02293-1.
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8. Kristensen, L. E. et al. Identification of two tofacitinib subpopulations with different relative risk versus TNF inhibitors: An analysis of the open label, randomized controlled study ORAL Surveillance. Ann. Rheum. Dis. 2023, 82, 901-910.
9. Baker, M. C. et al. Incidence of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs. JAMA Netw. Open 2023, 6, e233640.
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13. Simon, T. A. et al. Abatacept and non-melanoma skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: A comprehensive evaluation of randomized controlled trials and observational studies. Ann. Rheum. Dis. 2023, ard-2023-224356, Onlineahead of print.
14. Marnett, L. J et al. COX-2: A target for colon cancer prevention. Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol. 2002, 42, 55-80.

( 2026.04.06 )