関節リウマチ治療における「B型肝炎ウイルスの再活性化」とは

最近、関節リウマチの治療は　メトトレキサート( MTX) や生物学的製剤の使用により飛躍的に進歩しました。ところがB型肝炎ウイルスに感染して治ゆした「既往感染者」や感染後ウイルスを体外に排除できず保有し続ける「持続感染者（キャリア）」が、このような薬剤による治療を受けると血中にB型肝炎ウイルスが再検出されたり、血中ウイルス量が増加してくることがあります。これを「B型肝炎ウイルスの再活性化」といいます。さらに血中ウイルス量が増加すると肝炎を発症することがあります。これを「de novo(デノボ) B型肝炎」といい　重症化しやすいため、発症前からの抗ウイルス剤の予防投与が強く勧められています。

B型肝炎ウイルス（HBV）は　全世界で約3億5000万人が感染していると言われ、そのうち日本では約130~150万人（およそ100人に1人）が感染していると推定されています。

HBVへの感染は　HBVの含まれる血液や体液がヒトの体内に入ることでおこります。具体的にはHBV陽性母親からの出産時の母子感染（現在ではワクチンの予防投与の普及でかなり減少）、輸血（現在ではほとんどない）、医療者の針刺し事故、性交渉、入れ墨・覚せい剤注射などでの器具の使い回し　などがあります。

現在も　年間約10,000人の新規感染者がいると言われています。

B型肝炎ウイルス（HBV）は肝臓に感染して肝炎をおこします。肝炎が持続すると慢性肝炎から肝硬変さらには肝細胞がんへと進展する可能性があります。

（B型肝炎ウイルスの再活性化とは）

B型肝炎ウイルス（HBV）に感染すると多くの人は肝炎の症状をおこさずにウイルスは体内から排除されてなおります（治ゆ）。一部の人では急性肝炎を発症した後になおります。このようにHBV感染がなおった人を「既往感染者」といいます。しかし　既往感染者でもHBVの遺伝子の一部が肝臓の細胞中に残ってしまうことがわかって来ました。
一方でHBVに感染後ウイルスが完全に排除されず、肝炎を発症しないまま体内にウイルスを保有し続ける場合があります。このような人を「持続感染者（キャリア）」といいます。

これらの「既往感染者」や「持続感染者（キャリア）」が化学療法や免疫抑制療法を受けている間あるいは終了後に血中にB型肝炎ウイルスが検出されるようになったり、ウイルス量が増加したりする場合があります。これを「B型肝炎ウイルスの再活性化」といいます。
さらに血中のHBV量が十分に増加すると肝炎を発症することがあります。これを「de novo（デノボ）B型肝炎」といいますが、De novo B型肝炎は重症化しやすいのが特徴で、時に急速に肝不全に至る死亡率の高い劇症肝炎化することが知られています。

①持続感染者（キャリア）と既往感染者の診断

血液検査でHBｓ抗原が陽性ならば「持続感染者（キャリア）」、HBｓ抗原が陰性でHBｃ抗体、HBｓ抗体のいずれかまたは両者が陽性ならば「既往感染者」と診断します。
持続感染者（キャリア）または既往感染者と診断された場合には血中B型肝炎ウイルスのDNA量 ( HBV - DNA )を調べて血中ウイルス量を測定するなどのさらに詳しい検査が必要です。

②意外に高い関節リウマチ患者のB型肝炎ウイルス既往感染者率

HBs抗原が陰性の関節リウマチ患者 509名を調査したところ、157名 ( 30.8 % )でHBc抗体、HBs抗体のいずれかまたは両者が陽性となり「既往感染者」と診断されました。
( Prevalence of reactivation of hepatitis B virus replication in rheumatoid arthritis patients. Modern Rheumatology, 2011 ( 21 ) :16 - 23 )

③観察期間18カ月でB型肝炎ウイルス再活性化率は8.3％

さらに上記の研究で「既往感染者」と診断された 157 名を18ヶ月間　経過観察したところ、そのうちの 13名 ( 8.3 % ) が血中B型肝炎ウイルスDNA ( HBV - DNA )が陽転化し、B型肝炎ウイルスの再活性化が認められました。

④使用頻度の高かった併用抗リウマチ薬

上記の研究で観察期間中に用いた抗リウマチ薬について血中B型肝炎ウイルスDNA ( HBV - DNA )が陽転化した13名と持続陰性だった144名を比較検討したところ、陽転化群において 生物学的製剤・メトトレキサート(MTX)・高用量の副腎皮質ステロイド・タクロリムス水和物の使用頻度が有意に高い ( P<0.01 ) ことが明らかとなりました。
このことから既往感染者でこれらの薬剤を使用する場合は定期的なHBV-DNAの測定が必要とされました。

（B型肝炎ウイルス再活性化による de novo 肝炎発症予防対策）

関節リウマチの治療中に生物学的製剤・メトレキサート(MTX)・高用量の副腎皮質ステロイド・タクロリムス水和物のような薬剤が使用される場合、B型肝炎ウイルス持続感染者（キャリア）および既往感染者の一部にB型肝炎ウイルス再活性化によりB型肝炎が発症し(de novo 肝炎）、その中には死亡率の高い劇症肝炎化する場合があるので注意が必要です。

下図の日本肝臓学会が発表した「免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン」によると治療開始前にHBs抗原陽性のキャリアはもちろんのこと　既往感染者で血中B型肝炎ウイルスDNA( HBV - DNA )が陽性の場合には　治療前できるだけ早期から抗ウイルス剤（核酸アナログ ― バラクルードR）の投与を開始して HBV - DNA を検出感度以下にすることが望ましいとされています。また　HBV - DNAが陰性でも治療中は定期的にHBV - DNAを測定し、もし陽転したら直ちに核酸アナログの投与を開始すべきとしています。
肝炎発症後に核酸アナログを投与しても十分な効果は期待できず、また肝炎の発症により関節リウマチの治療も困難になるので、肝炎発症に先行してHBV - DNA が陽転化した時点で核酸アナログを予防投与することが極めて重要とされています。

(2016.02.20)